Um jovem, enérgico e esquentado policial se depara com algo além de sua compreensão e sem esperar acaba sendo recrutado por uma antiga e oculta agência que monitora a presença de seres de fora do nosso mundo vivendo entre nós. Para realizar seu novo trabalho conta com a ajuda de um parceiro mais velho, com anos na agência, que é durão e mal humorado. Ao longo da sua jornada irá utilizar armas esquisitas e enfrentará uma série de criaturas bizarras para salvar o mundo. Essa é a premissa MIB: Homens de Preto (1997), mas é também exatamente o que acontece neste R.I.P.D: Agentes do Além, apenas substituindo os alienígenas por espíritos fugidos do inferno.
O filme acompanha o policial Nick (Ryan Reynolds) que junto com seu parceiro Hayes (Kevin Bacon) encontram misteriosas peças de ouro nas mãos de um traficante. Hayes está decido a ficar com o tesouro, mas Nick discorda e é morto pelo parceiro. Ao chegar no além é recepcionado pela supervisora (Mary Louise Parker) do R.I.P.D (Rest in Peace Department ou Departamento Descanse em Paz) a polícia da pós-vida, encarregada de ir à Terra resgatar espíritos malignos, chamados desmortos, que fugiram do julgamento eterno, que propõe que Nick use suas habilidades para servir no departamento para garantir sua vaga no paraíso. Para ensinar Nick o funcionamento de sua nova vida (ou falta dela) ele é posto para trabalhar com Roy (Jeff Bridges) um xerife do velho oeste que serve como agente do além desde sua morte, no século 19.