Na década de 80 ser diagnosticado com AIDS era praticamente receber uma sentença de morte iminente, pouco se sabia sobre como tratar a doença e muitos medicamentos ainda estavam em fase de testes e traziam em si uma enorme quantidade de contraindicações que poderiam até mesmo acelerar a morte do paciente. Isso sem falar em todo o preconceito que havia em torno dos portadores da doença, devido à falta de conhecimento da população sobre como ela se espalhava. Clube de Compras Dallas trata desse período, quando AIDS ainda era considerada uma doença de gays e as pessoas eram abertamente homofóbicas.
A história é centrada em Ron Woodroof (Mattew McConaughey) um eletricista que leva uma vida desregrada em consumo de álcool, drogas e praticando sexo sem proteção com diversas parceiras. Tudo isso desmorona quando, em 1985, Ron é diagnosticado com AIDS recebendo a notícia de que provavelmente estará morto em um mês. Desesperado, resolve se submeter ao tratamento experimental da droga AZT, que ainda estava sendo testado na época, mas o medicamento apenas o deixa mais debilitado. Assim, Ron segue em busca de outras formas de tratamento e encontra medicamentos aparentemente mais eficazes, mas que são ilegais nos Estados Unidos. Sem outra escolha, Ron começa a traficar os medicamentos para o país e tem a ideia de revendê-los para outras pessoas com a doença, logo o negócio se expande e ele inicia uma parceria com o travesti Rayon (Jared Leto), também soropositivo, para fundar o Clube de Compras Dallas para distribuir medicamentos a soropositivos que pagarem uma taxa mensal.