Depois de levar a franquia Saints Row literalmente para o espaço
(em Saints Row IV) e para o inferno
(em Gat Out of Hell), parecia que a
desenvolvedora Volition não tinha mais para onde levar a aloprada gangue e
provavelmente tentaria outras coisas em projetos futuros. De certa forma foi o
que aconteceu, já que este Agents of
Mayhem traz uma nova história e um novo grupo de personagens ainda que se
passe em uma espécie de universo alternativo de Saints Row criado durante um dos finais de Gat Out of Hell.
O conhecimento do que acontece
nos jogos dos Saints, no entanto, não chega a ser necessário para compreender o
que acontece aqui. Alguns personagens dos games dos Saints aparecem, mas
como é um universo alternativo, o que aconteceu nos jogos anteriores não chega
a afetar muita coisa. A trama gira em torno da Mayhem, uma organização
internacional com agentes excêntricos de diferentes países. A entidade trava uma
longa batalha com a maligna organização intitulada Legion, liderada pelo
nefasto Dr. Babylon, que também tem sua cota de agentes excêntricos.