Na trama, Ulysses Everett (George Clooney) escapa da prisão ao lado de Pete (John Turturro) e Delmar (Tim Blake Nelson) e empreende uma jornada para retornar para casa e encontrar a esposa, Penny (Holly Hunter). No caminho encontrará figuras pitorescas como músicos, criminosos, religiosos e políticos que servirão como entraves à viagem de Everett.
Em geral road movies já tem uma estrutura mais solta, se baseando nos encontros fortuitos dos personagens com outros sujeitos no meio do caminho. Aqui, as coisas soam ainda mais episódicas, rapidamente pulando de um encontro para outro como se estivéssemos diante de uma série de esquetes. Não chega exatamente a ser um problema neste filme, já que os Coen tem mais interesse nessa construção de uma “mitologia” desse universo do que efetivamente com uma trama bem amarrada em que tudo faz sentido.