Na trama, Leon Kennedy é um agente federal que tenta desvendar um surto de zumbis na Casa Branca e como isso pode estar conectado nas operações militares do pequeno pais Panamistão anos atrás. Ao mesmo tempo, Claire Redfield está trabalhando em uma ONG que tenta reconstruir o Panamistão depois da guerra e esbarra com a possível ocultação do uso de armas biológicas durante o conflito armado na região.
A trama acerta no clima de conspiração constante, como se os personagens fossem enredados num esquema tão grande que talvez não consigam fazer sentido de tudo que está havendo ao redor deles. Eventualmente toda a trama conspiratória acaba soando mais rocambolesca que necessário, mas isso faz parte da natureza de filme B da franquia Resident Evil, na qual tudo precisa ser grandiloquente e exagerado. Aqui, no entanto, essa estrutura de uma conspiração mega mirabolante nunca se coloca no caminho da construção da tensão ou do suspense.