A trama acompanha um jovem Nathan Drake (Tom Holland) conhecendo Sully (Mark Wahlberg) pela primeira vez e embarcando na primeira missão juntos. A dupla busca o tesouro de Magalhães, perdido há séculos. Eles, no entanto, não são os únicos perseguindo o tesouro, já que o perigoso milionário Moncada (Antonio Banderas) também busca o ouro perdido.
A primeira coisa que chama atenção é que o filme não parece se decidir em fazer algo totalmente novo ou simplesmente seguir os jogos. A ideia de recontar a história de Nathan, começando a cronologia do zero indicaria que o filme quer seguir seu próprio caminho. No entanto, o filme também insere situações e cenas de ação tiradas diretamente dos jogos, como a luta no avião do terceiro jogo ou o navio encalhado numa caverna do quarto jogo. Se a ideia era começar do zero, porque já reproduzir situações de aventuras com um Nathan mais experiente? Por outro lado, se queriam reproduzir os jogos, porque não adaptar diretamente um dos games? Com isso, o filme fica em um meio termo morno entre uma aventura original e uma adaptação direta, carecendo de identidade.