A narrativa se passa no final da década de 90 na fictícia Raccoon City, cidade cuja economia depende quase que exclusivamente da gigante farmacêutica Umbrella. Quando a empresa deixa o local, a cidade colapsa, com poucos habitantes restando. É nesse momento que Claire (Kaya Scodelario) retorna à cidade, visando alertar o irmão Chris (Robbie Amell) dos experimentos escusos que a empresa vem fazendo. Antes que consiga, no entanto, um alerta é emitido e a divisão de elite da polícia local, da qual Chris faz parte, é despachado para investigar uma ocorrência em uma instalação remota da Umbrella. Claire acaba presa na delegacia da cidade com o novato Leon (Avan Jogia) quando criaturas começam a atacar.