A narrativa se passa no White Lotus da Sicília, na Itália, gerido por Valentina (Sabrina Impacciatore). Um corpo aparece misteriosamente na praia e logo a trama volta para narrar os eventos de uma semana antes quando um grupo de hóspedes excêntricos chega ao hotel. Entre eles está o casal Ethan (Will Sharpe) e Harper (Aubrey Plaza), eles ficaram ricos recentemente por conta da empresa de tecnologia de Ethan e são convidados para a Itália por um antigo colega de faculdade de Ethan. Dominic Di Grasso (Michael Imperioli) chega com o pai, Bert (F. Murray Abraham), e o filho Albie (Adam Di Marco). Dom está tentando se reconectar com as origens italianas de sua família e também dar um tempo de seu decadente casamento. Retornando da primeira temporada, Tanya (Jennifer Coolidge) está em lua de mel com o marido Greg (Jon Gries) e a assistente Portia (Haley Lu Richardson).