A trama se passa muitos anos depois do primeiro filme. Jake (Sam Worthington) agora tem uma família com Neytiri (Zoe Saldana) e vive em comunhão com o povo da floresta e com os poucos humanos que restaram em Pandora. Tudo muda quando a humanidade retornar pronta para guerra e para retomar o controle do planeta. Jake lidera uma guerrilha contra os humanos, mas os planos mudam com a chegada de um clone do coronel Quaritch (Stephen Lang), agora num avatar de Na’vi, enviado especialmente para caçar Jake e sua família. Jake decide deixar a floresta e se refugiar com o povo da água, onde acredita que ficará seguro.