A trama começa com o retorno de Harry Osborn, aparentemente curado da doença degenerativa que o afligia. Peter e Miles agora trabalham em conjunto e tentam equilibrar suas vidas como Homem-Aranha e seus desafios pessoais. A chegada de Harry traz uma nova oportunidade para Peter reconstruir sua carreira profissional, mas uma nova ameaça surge quando o temível Kraven aparece em Nova Iorque disposto a caçar os vários heróis e vilões que habitam a cidade. Ao mesmo tempo, o estranho traje que mantem Harry saudável começa a dar sinais que talvez seja algo mais, principalmente no modo como se fixa em Peter.