Depois dos eventos do terceiro ano, o Capitão Pátria (Antony Starr) conseguiu tudo o que desejava, ele se livra do processo por ter matado uma pessoa no meio da rua, consolida seu controle da Vought e se move para tornar Victoria Neuman (Claudia Doumit) sua marionete na Casa Branca. Enquanto isso Billy Bruto (Karl Urban) lida com a piora de seu estado de saúde por conta do uso do composto V, percebendo que seu tempo está contado. Leitinho (Laz Alonso) assume o controle da equipe, tentando encontrar um meio de deter Victoria e o Capitão Pátria, com a resposta sendo o vírus encontrado por Bruto no final de Gen V. Annie (Erin Moriarty) se tornou uma ativista anti-Vought e tenta mobilizar a opinião pública com a ajuda de Hughie (Jack Quaid) e os demais.