A narrativa começa no ponto em que o ano anterior parou, com Gus (Christian Convery), Jepp (Nonso Anozie), Becky (Stefania LaVie Owen) e Wendy (Naledi Murray) tentando chegar ao Alasca para encontrar Birdie (Amy Seimetz), a mãe de Gus, e uma possível cura para o Flagelo que aflige a humanidade. Gus e seus amigos, no entanto, não são os únicos a buscarem a origem do Flagelo, já que Zhang (Rosalind Chao), a última líder de facção a sobreviver aos eventos da segunda temporada, busca a origem do vírus não apenas em busca da cura, mas também de um meio de eliminar os híbridos e fazer humanos voltarem a nascer.